En 1852, por el Acuerdo firmado en San Nicolás de los Arroyos, tras la batalla de Caseros —en la que Justo José de Urquiza puso fin al gobierno de Juan Manuel de Rosas— se acordaron las bases sobre las que se organizaría la nación, y se convocó a un nuevo Congreso Constituyente —esta vez a sesionar en Santa Fe— al que adhirieron originariamente todas las provincias. Pero al poco tiempo, la provincia de Buenos Aires, que sentía que los sucesos ponían en peligro su histórica hegemonía, se levantó contra las autoridades de la Confederación, se declaró Estado autónomo y negó su participación en la Convención Constituyente.

En este estado de división, la Confederación, prosiguiendo con sus planes, apuraba el dictado de la Constitución —bajo un sistema de gobierno representativo, republicano y federal— haciéndolo realidad en 1853, y eligiendo como primer presidente constitucional a Justo José de Urquiza. Al año siguiente, siguiendo sus pasos, el Estado autónomo de Buenos Aires sancionaba su propia Constitución, y nombraba gobernador a Pastor Obligado.

De esta forma, Argentina quedaba formalmente dividida en dos estados independientes. Se vivía en una situación política muy inestable. Buenos Aires había recuperado la hegemonía económica pues su puerto seguía siendo privilegiado por el comercio internacional, y a causa de la división política, no estaba obligada a compartir sus ganancias con el resto de las provincias. A raíz de ello la economía de la Confederación languidecía y aunque era libre la navegación de los ríos, los puertos interiores —como Rosario y Paraná— no podían competir con el bonaerense.

Estas dificultades llevaron a la Confederación a dictar, en 1857, la Ley de Derechos Diferenciales. Buenos Aires tomó la medida como una afrenta, pues entorpecía enormemente su circuito económico. El previsible enfrentamiento no se demoró demasiado: en 1859, las tropas porteñas y las de la Confederación —unas al mando de Bartolomé Mitre y las otras al mando de Urquiza— se enfrentaban nuevamente en Cepeda, y siendo derrotada Buenos Aires debió acceder a reingresar a la Confederación, lo que se acordó en el Pacto de San José de Flores.

La firma de este pacto significó el fin de los sueños autonomistas de las provincias y el triunfo de la postura que pugnaba por la unión de todas en un Estado nacional: Buenos Aires aceptaba formar parte de la Confederación y someterse a su Constitución a cambio del derecho de proponer modificaciones a la misma, las cuales para ser adoptadas debían ser aceptadas por el resto de las provincias. Este proceso se llevó a cabo durante el año 1860.

Entre 1859 y 1862, los liberales nacionalistas, encabezados por Mitre, fueron acrecentando cada vez más su poder. Este grupo, vinculado a los intereses porteños, sostenía la necesidad de acabar con los viejos enfrentamientos entre Buenos Aires y la Confederación. Se inclinaban por una solución que provendría de la creación de un poder superior a los poderes locales —el Estado nacional— al que todos ellos debían subordinarse. Sostenían que la provincia de Buenos Aires debía entregar los ingresos provenientes de su aduana para el sostenimiento de la Nación, porque su estrategia consistía en crear y fortalecer esta instancia superior para luego apoderarse de ella mediante negociaciones con grupos afines. El resultado pudo verse, pues a partir de entonces el Estado nacional se desenvolvió en base a acuerdos entre las oligarquías provinciales, lideradas por la aristocracia porteña. Sobre esta modalidad se desarrolló el modelo político que imprimió al país la generación del 80.

El triunfo que habría de devolver a Buenos Aires la hegemonía perdida se produjo con la batalla de Pavón, en 1861, cuando las tropas porteñas se adueñaron del territorio tras el repliegue de las confederales bajo el mando de Urquiza. Entonces, Santiago Derqui, presidente de la Confederación debió renunciar, y Mitre asumió como Presidente provisional. Unos meses más tarde, ya en 1862, Mitre fue nombrado Presidente constitucional, desde donde lograría imponer su peculiar proyecto de unidad nacional.