Es poco lo que se ha llegado a saber sobre su infancia y juventud. Al igual que sobre su origen, los datos son imprecisos y en muchas ocasiones contradictorios. Pese a ello, puede estimarse como más probable, que nació en Génova, en fecha cercana al año 1451, y que era hijo de Domingo Colombo y Susana Fontanarrosa.

Desde muy joven aprendió el oficio de marinero. Se cuenta que habiendo navegado todos los mares conocidos en la época, y animado por espíritu un aventurero, las crónicas cuentan que Colón participó de una expedición genovesa preparada para defender a la isla Quío, asediada por los turcos, de dónde los genoveses obtenían la goma. Un año después, se lo ve formando parte de una flota que se dirigía a Inglaterra con el fin de vender la goma en los puertos ingleses. El ataque a esta flota por parte por la escuadra franco-portuguesa, al mando del corsario francés Guillaume de Casenove, cambia la suerte de Colón, quien quedó en las costas de Portugal, no se sabe si náufrago o prisionero.

Entre 1476 y 1478, Colón se radicó en Lisboa y al poco tiempo se tiempo se casó con Felipa Muñiz de Perestrello, hija de unsabio marino portugués llamado Bartolomé Perrestrello. Ella puso a disposición de su esposo las colecciones cartográficas y libros de su padre. El genio de Colón al entrar en contacto con numerosos elementos de estudio, fecundó en un audaz proyecto, y desde entonces todos sus esfuerzos se dirigieron tenazmente a realizar la gran empresa.

Su idea de que la tierra es esférica, contrariamente a lo que se pensaba en la época, le valió fama de extravagante, pero era perseverante, y para probar que su teoría era correcta proyectó un viaje a las Indias, situadas hacia el este, que se haría en sentido contrario, partiendo hacia el oeste, proponiéndose así llegar allí dando la vuelta al mundo.

Para realizar tan formidable proyecto Colón necesitaba de grandes recursos, barcos y hombres. Así es que se vio necesitado de pedir ayuda en diversos países. Juan II de Portugal, no le prestó apoyo, y le quiso arrebatar la gloria de la hazaña: secretamente despachó una embarcación, pero la aventura terminaría mal, pues una fuerte tormenta la hizo regresar a Portugal.

En 1484, desalentado y habiendo enviudado, Colón se traslada a España junto a su hijo Diego. Pobre y enfermo, llegó por casualidad a pedir albergue al Convento de la Rábida. Conoció allí a un buen faile, Fray Pérez, que se interesó por las ideas de Colón e hizo esfuerzos para que la Reina Isabel lo conociera. La primera entrevista con los Reyes se realizó en enero de 1486, pero la Corona de Castilla estaba empeñada en la guerra de expulsión de los moros, por lo que los reyes no dieron el apoyo que Colón hubiera esperado, aunque sometieron el proyecto del genovés a una junta de sabios de Salamanca, que, finalmente, lo declaró irrealizable.

Pese al dictámen de los sabios, a fines del año 1491 la reina Isabel de Castilla resolvió prestar apoyo a la aventura de Colón, y se realizó un contrato llamado Capitulaciones de Santa Fe por el cual Colón emprendería el riesgoso viaje haciéndolo en nombre de la Corona de Castilla.