Dentro de aquella multiplicidad de culturas, se destacaban dos que se hallaban establecidas en las tierras fértiles de la cordillera de los Andes, constituyendo grandes civilizaciones. En América Central, los aztecas (México) y en América del Sur los incas (Perú y países limítrofes). Otra importante cultura, la maya, había desaparecido con anterioridad a la llegada de los españoles. 
A pesar de su grado de civilización y a las riquezas que poseían en adornos y objetos rituales de metales preciosos, en sus templos y palacios, no conocían la rueda ni el arado, hacían un escaso uso de animales de carga y se valían de herramientas de piedra y de madera, casi nunca de metales duros. Su rigurosa organización administrativa y del trabajo colectivo les permitió subsistir con la agricultura y explotar metales preciosos. Poseían avanzados conocimientos en matemática, astronomía y arquitectura, que les permitieron construir grandes templos, así como caminos y canales de riego.
Los pueblos que habitaban en los valles de las regiones montañosas del Noroeste andino y de Cuyo estaban sometidos al imperio incaico. Sus artesanías en cerámica eran refinadas, poseían telares, instrumentos musicales, y manejaban metales. Estas tribus vivían en asentamientos fijos y obtenían los productos necesarios para su subsistencia de la agricultura, al igual que las que habitaban las sierras de Córdoba.Las llanuras de
Había también pueblos asentados en el litoral que realizaban algunos cultivos incipientes.
La presencia de los europeos en estas tierras habría de sorprender enormemente a los nativos, produciendo muy diversas reacciones en las tribus, que fueron desde la inmediata sumisión –como fue el caso de los huarpes de Cuyo- hasta la hostilidad permanente que presentaron las tribus pampeanas.
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No ha sido fácil tarea la de descifrar la forma en que se hallaba habitada esta parte de América en el S XV, y más aún en épocas anteriores, pues al no poseer escritura los pueblos que la poblaron, la fuente de conocimiento que se ha contado para ello han sido principalmente las crónicas y memorias de los españoles y viajeros, además de más recientes estudios arqueológicos, que solo arrojan luz sobre algunos aspectos de aquellas culturas.
